El Clase CLS es prácticamente idéntico al Vision CLS, un prototipo presentado en el Salón del Automóvil de Frankfurt de 2003. Su carrocería sedán de cuatro puertas tiene una silueta similar a la de un cupé, con una luneta trasera muy curva e inclinada; debido al poco espacio en las plazas traseras, está homologado para cuatro personas. De los modelos actuales, los sedanes más cercanos por prestaciones y comportamiento dinámico son los Maserati Quattroporte y Jaguar XF.

Las motorizaciones gasolina eran inicialmente un V6 de 3.5 litros, cuatro válvulas por cilindro y 272 CV de potencia máxima ("CLS 350"), un V8 de 5.0 litros, tres válvulas por cilindro y 306 CV ("CLS 500"), y un V8 de 5.4 litros, tres válvulas por cilindro, compresor volumétrico, intercooler y 476 CV ("CLS 55 AMG"). En el año 2006, los motores fueron reemplazados por un V6 de 3.5 litros con inyección directa de combustible y 292 CV ("CLS 350 CGI"), un V8 de 5.4 litros y 388 CV ("CLS 500" o "CLS 500"), y un V8 de 6.2 litros y 514 CV ("CLS 63 AMG"), todos ellos de cuatro válvulas por cilindro. El Diesel es un V6 de 3.0 litros de 224 CV ("CLS 320 CDI"), con cuatro válvulas por cilindro, inyección directa common-rail, turbocompresor de geometría variable e intercooler.

El Clase CLS tiene motor delantero longitudinal, tracción trasera y una caja de cambios automática de siete marchas, salvo el CLS 55 AMG, que la tiene de cinco marchas.